Dalla Genetica all’Epigenetica: una nuova visione del nostro genoma.


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Perché anche i gemelli omozigoti (identici) presentano comunque delle differenze? Perché, nonostante tutto il nostro corpo abbia origine dallo zigote, le cellule poi si differenziano? Come è possibile che, a parità di DNA iniziale, le nostre cellule poi diventino cellula nervosa, cellula epatica, cellula cardiaca…?

Come mai sono così importanti i nove mesi di vita intrauterina? Perché si parla molto di nutrizione e impatto sulla salute? Può la nutrizione influenzare l’espressione dei nostri geni?

Parte delle risposte a queste domande si trova nell’epigenetica. In questo articolo cercheremo di definire che cosa sia l'epigenetica e fornire degli strumenti cognitivi che consentano di iniziare a rispondere a queste domande.

Prima di parlare di epigenetica e darne una definizione bisogna andare con ordine e compiere un breve excursus storico, perché la maggior parte di noi ha una visione superata del DNA ed è necessario aggiornare le nostre conoscenze.

IL PASSATO: DOGMA CENTRALE DEL DNA

Nel 1958 il premio Nobel Francis Crick, scopritore della struttura a doppia elica del DNA, assieme a J.D. Watson e M. Wilkins, utilizzò il termine Dogma centrale del DNA per indicare il processo  ipotetico per cui il flusso delle informazioni, nella cellula, procede dal DNA alla proteina. Lo stesso Watson non intendeva però il termine "dogma" come lo si intende in religione, ovvero un principio inalienabile e non soggetto a discussione ma, come lui stesso spiegò nella sua autobiografia What Mad Pursuit: A Personal View of Scientific Discovery : «dal momento che pensavo che tutte le credenze religiose fossero senza fondamento, ho usato la parola nell'accezione che io stesso le davo, e non quella data dalla maggior parte del mondo, e l'ho semplicemente applicata a una importante ipotesi che, sebbene fosse plausibile, aveva pochi riscontri sperimentali».

Tuttavia, l’effetto dell’aver utilizzato la parola "dogma centrale", riferito al processo per cui le informazioni nella cellula procedono dal DNA alle proteine, è ancora ampiamente diffuso ed è dovuto anche al fatto che gli stessi biologi molecolari si convinsero che quella, che era solo la formulazione di una ipotesi, fosse un vero e proprio assioma, tanto che nella rivista Nature nel 1970 si trova scritto: «il dogma centrale afferma che tali informazioni non possono essere ritrasferite dalle proteine ad altre proteine o agli acidi nucleici» e tutti iniziarono a intendere il dogma centrale del DNA come un vero e proprio dogma, quello che molti di noi hanno studiato a scuola: la sequenza del DNA viene trascritta in RNA e poi tradotta in proteine, secondo un flusso di informazione unidirezionale.

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Ancora oggi molti di noi hanno una visione del DNA come costituito da geni, in cui ogni gene codifica una proteina  secondo un processo che appare come un destino da cui è impossibile sfuggire: “è scritto nel DNA” (tutti noi abbiamo sentito, detto o pensato questa frase). 

Se da un lato è vero che alcune cose sono scritte nella nostra genetica e non possono essere modificate, la questione non è così lineare ed è molto più complessa e plastica di quanto noi possiamo immaginare: l’ambiente e noi stessi abbiamo qualche forma di potere sull’espressione del nostro DNA.

PROGETTO GENOMA UMANO: GENI E ILLUSIONI

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Il 12 febbraio 2001 le principali testate giornalistiche ed emittenti televisive annunciavano la conclusione del Progetto Genoma Umano (HGP, acronimo di Human Genome Project), a seguito della pubblicazione della prima bozza dei risultati del sequenziamento che verrà poi terminato nell’Aprile del 2003. Il Progetto Genoma Umano era partito nel 1990 ed è durato pertanto 13 anni. I due obiettivi iniziali erano: 1) costruire una mappa genetica e fisica dei genomi umani e murini (di topo) e 2) sequenziare i più piccoli genomi di lievito e larva come test per poter poi procedere al sequenziamento del più ampio e complesso genoma umano. Una volta sequenziate le sequenze di genoma di lievito e di larva si procedette con successo al sequenziamento del genoma umano.

Che cosa ci si aspettava?

All’inizio ci si aspettava che le nostre 23 coppie di cromosomi comprendessero un numero di geni variabile tra i 70.000 e i 140.000, a conferma della visione per cui ogni gene potesse funzionare come  uno stampino per una proteina  e che questa avesse poi una unica funzione, secondo la prassi: un gene-una proteina-una funzione specifica. In questo modo, avendo la mappa completa, saremmo potuti intervenire facilmente nella correzione di difetti, fino a configurare gli scenari fantascientifici ben descritti in film come Gattaca (film uscito in Italia nel 1998 e quindi realizzato negli anni di pieno fervore del Progetto Genoma Umano).

Che cosa si è scoperto?

Quando fu completato il sequenziamento del nostro DNA, quello che emerse cambiò completamente la visione del nostro codice genetico e del suo funzionamento.

Tali risultati si potrebbero così sintetizzare:

La complessità dell’organismo dipende non dal numero dei geni, ma dal tipo e dalla quantità di sequenze di DNA che non codificano per proteine.

Solo l’1,5% del DNA codifica per proteine.”

E il 98,5%?

Non è DNA spazzatura! (Qualcuno avrà sentito utilizzare questo termine). E’ il segreto per cui, con un numero esiguo di geni, interagendo con l’ambiente possiamo avere così tanta variabilità. Utilizzerò una analogia impropria, ma è come se quel DNA fosse un libretto di istruzioni interattivo che, a seconda dell’ambiente in cui si trova, utilizza il prodotto di alcuni geni e non altri, in un adattamento funzionale della cellula all'ambiente; un libretto di istruzioni che risponde all’ambiente esterno e anche a quello interno, in un continuo sistema di feedback.

Nello specifico, dal Progetto Genoma Umano emerse che:

-i geni umani sono circa 21.000 (un numero nettamente inferiore a quello inizialmente teorizzato);

- non c'è correlazione tra la complessità degli organismi e il numero di geni codificanti (in moltissimi organismi, anche evolutivamente molto distanti, si aggira intorno ai 20000) e la dimensione totale del loro genoma;

- la frammentazione dei geni aumenta attraverso l'evoluzione e si manifesta in un accorciamento degli esoni (parte codificante) e un allungamento degli introni (parte non codificante o “manuale interattivo”).

IL PROGETTO ENCODE: UNA NUOVA VISIONE DEL DNA

A settembre del 2003, dopo il completamento del Progetto Genoma Umano nell’aprile dello stesso anno, parte un consorzio di ricerca pubblico: il PROGETTO ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements), lanciato dall'Istituto di ricerca nazionale del genoma umano degli Stati Uniti (NHGRI) con l’obiettivo di identificare tutti gli elementi funzionali del genoma umano, inclusi quegli elementi che agiscono a livello di proteine e RNA e gli elementi regolatori che controllano le cellule e le circostanze in cui un gene è attivo. Molti studi sul genoma hanno infatti determinato nel tempo che circa il 90% dei polimorfismi a singolo nucleotide (variazioni di una sola base del DNA) sono associati a malattie e moltissimi di questi polimorfismi riguardano le parti di DNA con azione regolatoria.

Dal Progetto ENCODE sono emerse molteplici caratteristiche del genoma umano che hanno reso obsoleta la definizione classica di «un gene, una proteina», o quella di gene come unità di trascrizione. 

Oggi sappiamo che una parte notevole dei geni non codifica proteine e che uno stesso locus genico può codificare una grande varietà di trascritti e proteine attraverso siti di inizio e di terminazione della trascrizione alternativi, e siti di splicing (taglio) alternativi. 

(E’ come avere un nastro con parti colorate che possono essere tagliate in vario modo portando poi a combinazioni di colori completamente diverse, sia per colore che per sequenza).

In alcuni casi lo splicing alternativo può generare RNA messaggeri che codificano proteine non correlate tra loro, usando differenti schemi di lettura del codice. Secondo diversi dati, infine, la disposizione dei geni non è sempre contigua, ma spesso si hanno diversi geni sovrapposti l’uno con l’altro, sia sullo stesso filamento di DNA che su filamenti opposti.

L’idea che emerge, dunque, è che i geni siano un unico continuum lungo il genoma e che un prodotto genico funzionale sia dato dall’unione coerente di tutte le sequenze che lo codificano.

Dalla Genetica all’Epigenetica: il DNA non è nudo e cambia abito a seconda dell’ambiente in cui si trova!

 Fino a questo punto abbiamo acquisito una nuova visione del DNA, ma la rivoluzione non è finita: ne è iniziata una nuova, quella dell’epigenetica.

Il padre dell’epigenetica è considerato il biologo dello sviluppo Conrad Waddington che, nel 1956, pubblicò un articolo sulla rivista Evolution In  (Waddington, 1956), con il quale riuscì a dimostrare l’ereditabilità delle caratteristiche acquisite in una popolazione in risposta a stimoli ambientali

 Waddington si considerava un darwinista, poiché anche Darwin, nel suo L’Origine della Specie, includeva l’ereditabilità di caratteristiche acquisite, sebbene questo fatto sia stato trascurato da molti. Allo stesso tempo Waddington non era un neodarwinista, secondo Weismann, poiché il neodarwinismo esclude questa forma di ereditabilità, che pure esiste.

Che cosa significa questo? Che, ad esempio, se un genitore è alcolista esiste la possibilità che questa caratteristica acquisita venga trasmessa al figlio.

Gli studi di Waddington, che precedono di decenni le conoscenze acquisite sul nostro genoma, rappresentano la prima visione della rivoluzione che oggi è in atto e che costituisce il settore di ricerca più fervente di questi anni: quello dell’epigenetica. Se leggiamo quanto Waddington affermò già nel 1979, quando non esistevano i dati emersi dal Progetto Genoma Umano e dal Progetto ENCODE,  possiamo capire perché sia considerato il padre della contemporanea epigenetica.

La prima cosa da comprendere sull’ereditarietà è che ciò che la coppia di genitori dona alla prole è un set di potenzialità, non un set di caratteristiche già formate (p. 29).

Queste potenzialità entreranno in relazione con l’ambiente e daranno origine al fenotipo, all’individuo concreto che ha determinate caratteristiche relative all’ambiente in cui si è sviluppato.

Ciascun genotipo, infatti, può dare origine a numerosi fenotipi, corrispondenti ai differenti ambienti in cui viene a svilupparsi (ibidem).

Questo vuol dire che “un organismo vivente non è proprio un sacco di sostanze chimiche, ciascuna prodotta dall’azione di un particolare gene” (p. 53).

I geni non agiscono da soli, ma “in complessi o in batteria” (Waddigton 1979, p. 313)

Epigenetica e definizioni

 Il significato letterale del termine epigenetica è “sopra o in aggiunta alla genetica”. Il termine deriva dal greco επί, epì = "sopra" e γεννετικός, gennetikòs = "relativo all'eredità familiare". 

Il termine fu proposto da Conrad Hal Waddington nel 1942 per indicare lo studio dei processi attraverso i quali il genotipo dà luogo ai fenotipi, attraverso cambiamenti programmati durante lo sviluppo. 

Nel tempo si sono susseguite varie definizioni di epigenetica e ognuna ne evidenzia alcuni aspetti. Oggi l’epigenetica può essere definita come:

“lo studio di qualunque modifica potenzialmente stabile e, idealmente, ereditabile nell’espressione genica o nel fenotipo cellulare che ha luogo senza cambiamenti nell’accoppiamento di basi del DNA secondo Watson-Crick" (Goldberg et al, 2007). 

I processi di regolazione più tipici che implicano delle modifiche epigenetiche includono la metilazione del DNA e modifiche post-traduzionali degli istoni 

Per capire che cosa sia l’epigenetica (termini come metilazione e modifiche post-traduzionali possono aver mandato in tilt i non addetti ai lavori)  si può iniziare sapendo che il DNA non è solo una lunga stringa di nucleotidi (adenina, timina, citosina, guanina), ma che è intimamente associato a delle proteine e, in particolare, a proteine chiamate istoni.

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Queste proteine istoniche hanno struttura globulare e presentano poi una coda di aminoacidi chiamata “coda dell’istone”.  Possiamo immaginarle come piccoli gomitoli di lana con un filo che esce fuori. Gli istoni sono associati due a due a formare una struttura che comprende otto istoni, detta ottamero.  Il DNA si avvolge attorno agli otto istoni a costituire una struttura conosciuta come nucleosoma. 147 paia di basi di DNA si avvolgono attorno ad ogni nucleosoma.

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Le modifiche epigenetiche sono, in pratica, come dei tag sul DNA o sulle proteine ad esso legate:  sono  dei piccoli gruppi chimici che, legati al DNA o alle sue proteine, lo modificano nella forma e funzione senza alterare la sequenza dei geni.

Se il genoma comprende le informazioni genetiche contenute nel DNA, l’epigenoma ne determina l’ “identità”, le caratteristiche e lo sviluppo in una determinata cellula. L’epigenoma decide quale gene deve essere “ON” oppure “OFF” in una singola cellula e in uno specifico ambiente, determinando un segnale di espressione genica. L’epigenoma puo’ essere ereditato da generazioni di cellule, salvando lo stesso programma genico, o puo’ cambiare (plasticità dell’epigenoma).

L’epigenoma integra le informazioni codificate nel genoma, con tutte le molecole e fattori chimici presenti nell’ambiente cellulare ed extracellulare. L’epigenoma, assieme al genoma, determina l’unicità dell’espressione del programma di ogni tipo cellulare e ne definisce l’identità funzionale durante lo sviluppo o la malattia.

Sempre per aiutare nella comprensione potremmo usare, come analogia, la traduzione di un testo in cinese e ci avvarremo di un estratto  del libro Tao Te Ching con tre diverse traduzioni dello stesso: il testo originario (pensiamolo come il DNA) è lo stesso per tutti e 3 i traduttori, ma gli strumenti e conoscenze dei traduttori (ambiente) sono diversi e nel processo di traduzione, essendo gli strumenti ambientali diversi, abbiamo esiti diversi pur partendo dalla stessa base.

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Perché i gemelli omozigoti sono comunque diversi?

Ora possiamo rispondere al perché i gemelli identici (omozigoti) siano comunque diversi sotto molti aspetti. Secondo la vecchia visione del DNA dovremmo ottenere degli individui identici in tutto e per tutto. Invece, bastano delle piccole varianti nell’ambiente (es. posizione fetale in utero, stimoli ambientali post-nascita) per rendere unici due individui che condividono quello stesso DNA: i gemelli omozigoti hanno lo stesso genoma, ma presentano variazioni nell’epigenoma. Le molecole che arrivano dall’ambiente determinano variazioni nell’epigenoma, con conseguenti variazioni nel come e se verranno letti i geni con cui interagiscono.




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Elena Monica Flati
Biologo Nutrizionista e Farmacista.
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